DE2235745A1 - Antiarrhythmisch wirksame verbindung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
Antiarrhythmisch wirksame verbindung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungInfo
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- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Description
Dr. Hans-Heinrich Willrath d - 62 Wiesbaden , 19 .Juli
Dr. Dieter Weber Postfadl 1327 1972
Dipl.-Phys. Klaus Seiffert «ρ««»»» n/di
r
J
■
Telegrammadresse! WILLPATENT
PATENTANWÄLTE
LU 304 - 1
Astra Pharmaceutical Products Inc.
Neponset Street Worcester, Mass. Ol 606, USA
Antiarrhythmisch wirksame Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung
und deren Verwendung
Priorität: VOM 28. JULI 1971, USA, SER.-NO. 167 031/71
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung Z-Amino-21,6'-propionoxylidld,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie deren Verwendung als antiarrhythmisches Mittel
bei Säugetieren.
Seit der Einführung Inteaslver Bsaehfctsag d@r EerskranzgefäB®
wurde immer Nachdruck auf die Behaaäluiag wsntrlkulärer Esetrasystolen
und anderer Herzarrhythmien gelegt» Es ist kein bekanntes
Mittel vollständig zufriedenstellend für eine Langzeitkontrolle solcher Arrhythmien. Mittel, wie Chinidln, Procaina-
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mid, Propranolol und Diphenylhydantoin (Phenytoin) wurden verwendet, zeigen aber unerwünschte Nebenwirkungen. Bestimmte
Phenoxyderivate von Aminopropan wurden ebenfalls untersucht, doch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem ist ähnlich jener
von Phenytoin. Siehe Proceedings of the British Pharmacological Society, Band 39, Seite 183P (1970). Außer den
oben erwähnten Verbindungen zeigen andere pharmazeutische Präparate antiarrhythmische Eigenschaften. Beispielsweise ist das
Lokalanästhetikum Xylocain (Lidocain), dessen chemische Bezeichnung
2-Diäthylamino-2·,6'-acetoxylidid ist, ein antiarrhythmisches
Mittel, das für die intravenöse oder intramuskuläre Verwendung geeignet ist, s. P.I. Parkinson et al.,
Brit. Med. J., Band 2, Seiten 29 bis 30 (1970) und The Merck Index, 8. Auflage, (Merck and Company Inc., Rahway, New Jersey,
1968), Seite 618, doch ist dieses Mittel nicht oral wirksam, da su niedrige Mengen des Mittels in das Blut gehen. Siehe
Eisinger und Hellier, Lancet, 1969, II, Seite 1303 und Boyes et al., Clin. Phrmacol. Therap. 12, Mr. 1, Seiten 105
bis 116 Ut7l>. Wenn Lidocain oral verabreicht wird, tritt ein
wesentlicher Verlust des Mittels ein, wahrscheinlich infolge der Funktionen der Leber, durch die das meiste des Mittels unmittelbar
nach der Absorption aus dem Intestinaltrakt zu gehen hat. Die Dauer dieser mit Lidocain erhaltenen Blutspiegel
ist ebenfalls ziemlich kurz, was somit einen lang dauernden Schutz ausschließt.
Es ist auch bekannt, daß bestimmte 2-Amlnotetraline antiarrhythmische
Eigenschaften besitzen, s. D.M. Graeff et al., Journal
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of Medicinal Chemistry, Band 14, Seiten 60 bis 62 (1971).
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verbindung 2-Amino-21,6'-propionoxylidid,
ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als ein antiarrhythmisches Mittel. Die Verbindung
nach der Erfindung und ihre therapeutisch verträglichen
Salze ergeben selbst bei oraler Verabreichung einen relativ hohen Spiegel des Mittels im Blut. Die Dauer des Blutspiegels
ist auch relativ lang.
Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid hat die folgende
Strukturformel:
NHCOCHNH2
CH
CH3
CH3
Sie wird vorzugsweise durch Sättigung einer Suspension von 2-Brom-2·,6·-propionoxylidid in einem Gemisch von Alkohol und
wässrigem Ammoniak mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren synthetisiert. Wenn das 2-Amino-21,6'-propionoxylidid
in der Form eines therapeutisch verträglichen Salzes «rforderlichdat, kann das Verfahren die
Stufe einer Umwandlung der normalen Baseform der obigen Strukturformel
in das erwünschte Salz durch die umsetzung mit der
rf-·
geeigneten Säure einschlieseen»
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" bedeutet in der
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Technik ein Säureadditionssalz, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in einem Intervall (d.h.
einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die angegebene therapeutische Verwendung der betreffenden Verbin-
-dung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid sind beispielsweise
aber nicht ausschließlich die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und
von organischen Säuren, wie Succinsäure und Weinsäure, sowie von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure.
In der klinischen Praxis werden die Derivate nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form von
pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil in der Form der freien Base oder eines der üblichen
therapeutisch verträglichen Salze, wie des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger
enthalten, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann. Gewöhnlich
umfaßt die aktive Substanz 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparates, beispielsweise in einer Wasserlösung in der Form ihres
löslichen Säuresalzes, obwohl, wenn die Verbindung in der Form fester Präparate vorliegt, d. h. in Tabletten oder Kapseln,
die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung auch bis zu 100 Gew.-% der Tablette oder Kapseletragen kann.
Pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten von je 100 bis 250 g für orale Verabreichung können durch Ver-
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mischen der Base oder eines der Säuresalze mit einem festen pulverförmigen Träger gewonnen werden. Beispiele hierfür sind
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit und Stärkesorten, wie
Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, sowie Cellulosederivate und Gelatine. Der Träger kann auch ein Schmiermittel
sein, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, ein Carbowachs oder ein anderes Polyäthylenglykolwachs, das unter Bildung von
Tabletten oder Drageekernen komprimiert ist, welche letztere dann entweder mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch
Gummi arabicum, Gelatine, Talkum und/oder Titandioxid enthalten kann, oder statt dessen mit einem in einem leicht flüchtigen
organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel aufgelösten Lack überzogen werden kann. Auch können zu
diesen überzügen Farbstoffe aigesetzt werden.
Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhält man bei Verwendung
mehrerer Schichten des aktiven Mittels, die durch langsam sich lösende überzüge voneinander getrennt sind. Ein
anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgabe ist der, die Dosierung des aktiven Stoffes in Granalien
mit überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und
die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich
lösende Tabletten aus Fett- und Wachssubstanzen eingearbeitet oder gleichmäßig in einer Tablette oder einer unlöslichen Substanz,
wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, wie
sie beispielsweise in der USA-Patentsghrift 3 317 394 beschrieben
ist, eingearbeitet werden.
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Weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) und
andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können Gemische
der aktiven Substanzen mit einem pflanzlichen Ul enthalten. Harte Gelatinekapseln enthalten Granulate der aktiven Substanz
mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit oder Stärkearten, wie Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopectin, oder Cellulosederivate oder Gelatine sowie Mignesiumstearat und Stearinsäure. Die
Dosierungseinheit für alle diese Kapseln kann im Bereich von 100 bis 250 mg sowohl für die Base wie auch für das Säureadditionssalz
sein.
Zur parinteralen Verabreichung durch Injektion umfassen die Präparate nach der Erfindung vorteilhafterweise eine wässrige
Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes der aktiven Substanz und enthalten gegebenenfalls
auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz.
Die Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht werden. Die bevorzugte Dosierungseinheit für diese
Lösungen liegt auch bei 100 bis 250 mg 2-Amino-2',6'-propionoxylldid
oder der therapeutisch verträglichen Salze hiervon.
Die Fähigkeit von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid, Herzarrhythmien
zu unterdrücken, wurde an Mäusen und Hunden demonstriert.
Die Experimente mit Mäusen wurden nach einer Modifikation der
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BAD ORIGINAL
von J.W. Lawson in "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline
derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Band 160,
Seiten 22 bis 31 (1968) durchgeführt. Diese Methode beruht auf der Beobachtung, daß, wenn eine nichtanästhesierte unbehandelte
Maus Chloroformdampf ausgesetzt wird, ihr Atmen bald aufhört und zu diesem Zeitpunkt die elektrokardiografische
und visuelle Beobachtung offenbaren, daß die Herzkammern fibrillieren. Wenn die Maus in geeigneter Weise mit bekannten
antiarrhythmischen Mitteln behandelt wird, bevor sie Chloroform ausgesetzt wird, ist das Aufhören des Atmens nicht mit
einer ventrikulären Fibrillierung verbunden.
Gruppen von lOweiblichen schweizer Albinomäusen (HAM/ICR), von
denen jede 18 bis 25 g wog, wurden mit einer Dosierung (ungefähres LDn Λ die Dosis, um ein Tier von 1000 zu töten) von
2-Amino-2',6'-propionoxylidid jeweils 10,20, 40, 80 und/oder
160 Minuten vorbehandelt, bevor die Mäuse in ein Becherglas von 2.000 ml gesetzt wurden, das Watte und 50 ml Chloroform
enthielt. Unmittelbar nach dem Aufhören des Atmens wurde jede Maus aus dem Becherglas entfernt, ihr Torax wurde geöffnet
und ihr Herz hinsichtlich der Anwesenheit oder Abwesenheit von ventrikulMrer Fibrillierung geprüft. Die Natur des Herzrhythus
wurde dann durch elektrokardiografische Aufzeichnungen bestätigt. Immer wenn keine Fibrillierung ersichtlich war,
wurde das Herz mit einer Zange berührt. Das Herz wurde als fibrillierend betrachtet, wenn feine zitternde Bewegungen auf
der Oberfläche der Herzkammer vorlagen und wenigstens 5 Se-
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kunden nach der Thorakotomie oder der mechanischen Stimulierung
anhielten. Ventrikuläre Fibrillierung wurde als nicht vorhanden bei jenen Tieren angesehen, bei denen nach solcher Behandlung
koordinierte Kammeraktivität ersichtlich war.
Die folgende Tabelle zeigt die durch Verabreichung von Lidocaln,
Chinidin, Procainamid und 2-Amino-2',6'-propionoxylidid erhaltenen
Wirkungen.
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Akute orale Toxizität und
Antifibrillierwirkung bei Mäusen
Mittel
Sterblichkeit nach 24 Stunden (nig/kg)
LD
50
LD
Anteil der gegen Fibrillieruag bei LD- .
in jeder Gruppe geschützten Klüse
(Zeit der Mittelverabreichung vor der Behandlung mit CHCl3 in Minuten)
5 10 20 40 80 160
ω Chinidin + 382 ο
^ Procainamld ++ 643
οο Lidocaln ++ 224 -* 2-Amine-2e ,6'-
ω propionoxylidin++ 529
348 248 154
382
10/10 9/9 9/9 0/10 1/10 0/10
9/10 10/10 7/10 0/10 ■»■
9/10 9/10 10/10 9/10
als Sulfatsalz r als Chloridsalz
Anteil der Mäuse mit Ataxie in jeder Gruppe
unmittelbar vor der Behandlung mit CHCl3
(Zeit der Mittelverabreichung vor der Behand
lung mit CHCl3 in Minuten)
5 10 20 40 80 16O
--1 0/10 0/10 0/10
0/10 2/10+ 9/9 (mild) -
ltot +ltot .£
0/10 9/10 0/10 0/10
10/10 10/10 8/10 5/10
Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde auch an
Hunden getestet, und zwar gemäß einer Modifizierung der von A.S. Harrfs in "Delayed Development of Ventricular Ectopic
Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions", Circ. Band 1, Seiten 1318 bis 1328 (1950) beschriebenen Methode.
Bei dieser Methode wurden die Hunde anästhisiert, das Herz
wurde freigelegt, und der vorher absteigende Ast der linken Herzkranzarterie wurde in zwei Stufen abgebunden. Der
ibrax wurde geschlossen, und man ließ den Hund sich von der
Anästhesie erholen. Während der ersten zwei bis drei Tage nach einer solchen Operation offenbarten Elektrokardiogramme
das Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien, und diese Arrhythmien llfeÄen sich durch bekannte antiarrhythmische Mittel unterdrücken.
Siehe B.B. Clark und J.R. Cummings, "Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response
to Drugs", Annals New York Academy of Sciences, Band 65, Seiten 543 bis 551 (1956). Um die Wirkung zu testen, die 2-Amino-21,6'-propionoxylidid
auf diese Arrhythmien hat* wurden unanästhesierte Hunde durch Leinwandschlingen unterstützt und
intravenös oder oral mit dem Mittel behandelt. Die elektrokardiograf
ische, kardiovaskuläre und andere Wirkungen des Mittels wurden aufgezeichnet. Diese Experimente offenbarten,
daß intravenöse Dosen eine starke Unterdrückung der Kammerarrhythmien ergaben, ohne daß merkliche nachteilige Reaktionen
auftraten. Andere Hunde erhielten orale Dosen, die ebenfalls eine starke Unterdrückung der ventrikulären Arrhythmien
ergaben.
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Tabelle II zeigt die Ergebnisse der oralen Behandlung:
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Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf orale Dosierungen von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid
am ersten Tag nach dem Abbinden der Herzkranzarterie (die Dosierungen in wässriger Lösung wurden
durch eine Sonde in den Magen eingeführt, gefolgt von 50 ml Leitungswasser)
Dosis Hund als Nr.
Hydrochlo-
(mg/kg) oral
215 220
maximale antiarrhythmische Akti- vität
rung, An- Anfang Dauer *
fang + (Minuten) (Minuten) (Minuten)
offensichtliche Toxizität (Minuten nach der Behandlung)
Emese Tremor Nystagmus Konvulsionen
Beginn Dauer
anderes
keine
keine 15
195 *Λ*
keine keine
keiner keiner keiner keiner
keine keine
keine keine
100 | 240 | 120 | 45 | keine | keiner | keiner | keine | — | ■ ι-" ♦ % is keine « |
150 | 215 220 |
105 45 |
>90 | 95 keine |
keiner keiner |
keiner keiner |
keine keine |
- | keine keine |
200 | 240 225 |
60 15 |
30 **♦
30 *** |
2 19;64; 74 |
45;68 keiner |
keiner keiner |
45;68;73 keine |
>3 | keine keine |
300 | 225 | 30 | >180 | keine | keiner | keiner | keine | 17 | ro kein«N> |
# Die Verbreitung abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.
** Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventriku
lären Schläge.
*** Gefolgt von ab und zu plötzlich auftretenden abnormen
ventrikulären Schlägen
+ Eine 50 bis 95%ige Verminderung des Auftretens abnormer
ventrikulärer Schläge gegenüber den Kontrollwerten.
Das Abbinden erfolgte nahe des in der Körpermitte befindlichen Randes des linken aurikulären Anhangs. Ein doppeltes Abbinden
wurde unter der freigelegten Arterie vorgenommen und durchschnitten, so daß man auf diese Weise zwei Abbindungen in der
gleichen Lage an der Arterie erhielt. Die erste wurde eng um die Arterie auf einer Nadel mit der Meßzahl 20 gezogen»
die herausgezogen wurde. Nach 30 Minuten wurde die zweite Abbindung abgedichtet, um die Arterie zu schliessen.
Die Kunde Nr. 215 und Nr. 220 erhielten bei 0 Minuten eine Doeierung von 50 mg je kg und bei 240 Minuten eine Dosierung
von 100 mg je kg. Der Hund Nr. 225 erhielt bei 0 Minuten eine Dosierung von 200 mg je kg und bei 180 Minuten eine Dosierung
von 100 mg je kgr Der Hund Nr. 240 erhielt bei 0 Minuten eine
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Dosierung von 100 mg je kg und bei 240 Minuten eine Dosierung von 100 mg jekg.
Das Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf intravenöse Infusion
von Lidocain und 2-Amino-2',6'-propionoxylidid am
ersten Tag nach der Herzkranzarterienabbindung ist nachfolgend in Tabelle III gezeigt. Das Dosierungsschema war das
folgende:
1. Stunde: 15 mg je kgjje Stunde; 2. Stunde: 30 mg je*g je
Stunde; 3. Stunde: 6o mg je kg je Stunde. Die Infusrionen wur·;
den beim ersten Anzeichen einer anderen Toxizität als Emese abgebrochen.
untersuchte Verbindung
Lidocain 2-Amino-2',6'-propiono-
- xylidld
getestete Hunde
Zahl der Hunde, die antiarrhythmische Wirkung zeigten *
antiarrhythmische Dosierung (insgesamt mg/kg)
Dauer der antiarrhythmischen
Wirkung (Minuten)
toxische Dosierungen (insgesamt mg/kg)
maximaler Plasmaspiegel des Mittels ( >u g/ml)
36 55
55 70
10 15
75
71
81
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ungefähres Plasma t1>/2jl** oo
00
* Das Auftreten abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.
#* Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventrikulären
Schläge.
.*** t1'2 bedeutet die Halbwertszeit des verabreichten Mittels.
O0 bedeutet, daß die Menge des Mittels in dem Blutplasma
je Zeiteinheit ziemlich konstant bleibt.
Das Abbinden erfolgte nahe der in der Körpermitte befindlichen Kante des linken aurikulären Anhangs. Eine Doppelabbindung wurde
unter der freigelegten Arterie geführt und abgeschnitten, wedurch
man zwei Abbindungen in der gleichen Lage an der Arterie erhielt. Die erste wurde dicht um die Arterie auf einer Nadel
mit der Meßzahl 20 gezogen, welche letztere herausgezogen wurde. Nach 30 Minuten wurde die zweite Abbindung abgedichtet,
um die Arterie zu verschliessen.
Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid besitzt überraschenderweise
antiarrhythmische Wirkungen. Sie hat eine sehr schwache lokalanästhetische Wirkung im Vergleich mit Lidocain, ei nem
bekannten anästhetischen und antiarrhythmischen Mittel.
Um dies zu demonstrieren, wurden Lösungen von je 20 mg 2-Amino-
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2',6'-propionoxylidid undLidocain in vitro hinsichtlich ihrer
Wirkung auf den Ischiasnerv des Frosches nach der Methode von Camougis und Takman "Nerve and Nerve-Muscle Preparations
(As Applied to Local Anesthetics)", Kapitel 1, in Methods of Pharmacology, A. Schwartz, Appleton-Century-Crofts, New York,
(1970) miteinander verglichen. Es wurde gefunden, daß Lidocainlösung das Aktionspotential des Nervs nach 5 Minuten in einem
Umfang von 78% des normalen Potentials blockiert, während die beanspruchte Verbindung das Wirkungspotential überhaupt nicht
blockiert, selbst wenn der Nerv der Lösung 96 Minuten ausgesetzt wurde.
Trotz der nach dem Stand der Technik allgemein bekannten technischen
Lehre, daß antiarrhythmische Aktivität und lokalanästhetische Aktiv±ät in enger Beziehung zueinander stehen und daß
primäre Amine wesentlich weniger potente i Lokalanästhetika sind als die entsprechenden sekundären Amine, zeigt das schwache
Lokalanästhetika^ 2-Amino-2',6'-propionoxylidid starke
antiarrhythmische Eigenschaften, die von langer Dauer sind. Siehe A.P. Truant und B. Takman, "Local Anesthetics", Drills,
Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, McGraw-Hill Book Co., New York, N.Y. , (1965) und F. F. Doerge, "Local Anesthetic
Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. Auflage, von C. 0. Wilson et al., Lippincott,
Philadelphia, Seiten 597-598 (1966).
Das 2-Amino-2·,ö'-propionoxylidid wird durch Umsetzung des entsprechenden
2-Chlor-, 2-Brom- , oder 2-Jod-2', 6 '■ ^propionoxylidids
'."■■ 309808/1376
mit Ammoniak in einer alkoholisch wässrigen Lösung oder einer alkoholischen Lösung synthetisiert.'Das Ammoniak wird als
Gas entweder kontinuierlich oder inter-mittierend bei niedriger Temperatur zugesetzt. Ein Gemisch von Ammoniumhydroxid,
Alkohol und gasförmigem Ammoniak kann ebenfalls verwendet
werden. Die Reaktionspartner können auf Raumtemperatur oder höheren Temperaturen in einem geschlossenen Kessel gehalten
werden. Das Gemisch wird 4 bis 9 Tage gerührt, wenn Raumtemperatur verwendet wird.
Durch das folgende Beispiel wird die Erfindung weiter erläutert:
Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde durch Sättigung
einer Suspension von 50 g (0,195 Mol) 2-Brom-2*,6'-propionoxylidid
in einem Gemisch von 500 ml 95%igen Alkohols und 400 ml
konzentrierten wässrigen Ammoniaks mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur synthetisiert. Die Sättigung erfolgte unter
mechanischem Rühren. Nach 25 Stunden wurde das Gemisch erneut mit Ammoniakgas gesättigt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde
insgesamt 116 Stunden fortgesetzt, und zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe abgenommen. Qaschromatografische Analyse zeigte,
daß etwa 95% der Bromverbindung in das erwünschte Produkt umgewandelt waren. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft,
und der Rückstand wurde in 80 ml dreimolarer Salzsäure
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aufgenommen. Nach Zugabe von 220 ml Wasser wurde das unlösliche
Material abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das unlösliche Material wog 9,5 g undhe-stand
hauptsächlich aus unumgesetzter Bromverbindung. Das Filtrat wurde mit 50 ml siebenmolarer NaOH umgesetzt, dreimal mit
Methylenchlorid (50 ml + zweimal 25 mlJ extrahiert, über Kaliumcarbonat
getrocknet und dann eingedampft. Die Ausbeute an Rückstand betrug 26,8 g, was 71,4% der theoretischen Ausbeute
entspricht. Dieser Rückstand war ein farbloses/ sich verfestigendes öl und wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst. Chlorwasserstoff
wurde eingeperlt, bis eine Probe der Lösung beim Testen mit pH-Indikatorpapier sauer war. Man erhielt einen
Niederschlag, und dieser wurde durch Filtration gewonnen. Er wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Sein Schmelzpunkt
betrug 246 bis 247,5°C. Gaschromatografische Analyse des
Materials zeigte nur eine Komponente. Die berechneten Werte für 2-Amino-2·,6'-propionoxylididhydrochlorid (C11H17ClN2O
mit einem Molekulargewicht von 228,5) stnds C 57,8; H 7,49;
N 12,2; Cl 15,5, und die bei der Analyse gefundenen Werte waren: C 57,7; H 7,69;, N 12,2; Cl 15,5. Infrarotanalyse (KBr-Tablette,
Hydrochlorid) zeigte:V 2000-1850 (eine breite Bande mit Schulter, NH3+), 1670 (Amidi), 1540 (Amid II), 1386, 1375
(symmetrische Methylgrupp
stoffatome am Phenylrest).
stoffatome am Phenylrest).
(symmetrische Methylgruppen), 760 (drei benachbarte Wasser-
Die Verbindung 2-Amino-2',6'-propionoxylidid und ihre therapeutisch
verträglichen Salze erwiesen sich als antiarrhythmisch wirksam, wenn sieHinden in oralen Dosen von 50 mg je kg bis
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100 mg je kg und in einer Gesamtdosis von 75 mg je kg an Mäuse mit einer maximalen oralen Dosis von etwa 380 mg je kg verabreicht
wurden, und diese Verbindungen sollten auch wirksam sein, wenn sie Menschen in einer Dosierung von etwa 6 g je
Tag oral verabreicht werden.
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Claims (6)
- Patentansprüche2-Amino-2',6"-propionoxylidid und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
- 2. Mittel zur Unterdrückung von Herzarrhythmien bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es,gegebene-nfalls mit einem an sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial vereinigt,als aktiven Bestandteil 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder ein therapeutisch verträgliches Salz hiervon enthält.
- 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer wässrigen Lösung den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthält.
- 4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein festes Präparat ist, das den aktiven Bestandteil in einer Menge von bis zu 100 Gew.-% enthält.
- 5. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder dessen therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2^οα-2·,6·~ propionoxylidid mit Ammoniak umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in deren Salz überführt.3 0 9 8 0 8/1376
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wässrig alkoholischem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren durchführt.309808/1376
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16703171A | 1971-07-28 | 1971-07-28 | |
US16703171 | 1971-07-28 |
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---|---|
DE2235745A1 true DE2235745A1 (de) | 1973-02-22 |
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ID=
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |